Epidermal growth factor

Epidermal growth factor

Epidermal growth factor
СОДЕРЖАНИЕ

Механизм работы

ЭФР действует путём связывания с рецептором эпидермального фактора роста на поверхности клеток, после чего стимулирует активность внутриклеточных тирозинкиназ. Белки тирозинкиназы, в свою очередь, передают сигнал внутри клетки, что приводит к различным биохимическим изменениям (повышение концентрации внутриклеточного кальция и усиление гликолиза, увеличение скорости синтеза белка, синтез ДНК.

Увеличение числа клеток фибробластов в зависимости от концентрации EGF (через 72 часа после применения EGF).

Относительные единицы (%) / Концентрация EGF ( / мл)

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

EGF применяется в:

  • ускорении заживления ран и повреждений на коже
  • репарации кожи
  • восстановлении здоровой микроциркуляции
Epidermal growth factor

Схема , показывающая ключевые компоненты

пути МАРК / ERK

. На диаграмме, «Р» представляет собой

фосфат

. Примечание EGF на самом верху.

ЭФР действует путем связывания с высокой аффинностью к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR) на поверхности клеток . Это стимулирует лиганд-индуцированной димеризации, активируя характеристическую белок-тирозин – киназы , активность рецептора (см вторую схему). Тирозинкиназы активность, в свою очередь, инициирует трансдукции сигнала каскада , что приводит к различным биохимических изменений в клетке – рост внутриклеточных кальциевых уровнях, повышение гликолиза и белкового синтеза , а также увеличение в экспрессии некоторых генов , в том числе гена EGFR , – что в конечном счете приведет к синтезу ДНК и пролиферации клеток.

EGF-семейство / EGF-подобный домен

С Й 7 С Й 4-5 С Й 10-13 С Й С Й 8 О Й Р С

Epidermal growth factor

Там , где Х представляет собой любую аминокислоту .

Эта последовательность содержит 6 цистеиновых остатков , которые образуют три внутримолекулярные дисульфидные связи . Образование дисульфидной связи генерирует три структурных петлю, которые необходимы для высокой аффинности связывания между членами семейства EGF-и их клеточной поверхностью рецепторами.

Эпидермальный фактор роста (EGF)

Врачи-дерматологи в США признали, что эпидермальный фактор роста (Epidermal Growth Factor, EGF) – один из важнейших компонентов эпидермиса и назвали средства на его основе «одними из наиболее эффективных для ухода за кожей». Что же представляют собой эти средства и что делает их такими эффективными?

ЭФР — один из членов семейства белков, отвечающих за деление клеток эпителиального покрова. В это семейство также входят:

  • Гепарин-связывающий белок, участвующий в процессе стимуляции деления клеток эпителиального покрова с помощью эпидермального фактора роста (HB-EFG)
  • Трансформирующий фактор роста (TGF)
  • Амфирегулин (AR)
  • Эпирегулин (EPR)
  • Эпиген
  • Бетацеллюлин (BTC)
  • Нейрегулин-1 (NRG1)
  • Нейрегулин-2 (NRG2)
  • Нейрегулин-3 (NRG3)
  • Нейрегулин-4 (NRG4)

CX7CX4-5CX10-13CXCX8GXRC,

Epidermal growth factor

где X — любая аминокислота.

Эта последовательность состоит из шести цистеиновых остатков, которые образуют три внутримолекулярные дисульфидные связи. Образование дисульфидный связей создает три структурных цикла, которые имеют особое значение, так как они участвуют в связывании членов семейства ЭФР с рецепторами клеточной поверхности.

взаимодействия

  • AR ,
  • ARF4 ,
  • CAV1 ,
  • CAV3 ,
  • CBL ,
  • CBLB ,
  • CBLC ,
  • CD44 ,
  • CDC25A ,
  • ЦРК ,
  • CTNNB1 ,
  • DCN ,
  • EGF ,
  • GRB14 ,
  • Grb2 ,
  • JAK2 ,
  • MUC1 ,
  • NCK1 ,
  • NCK2
  • ПКС альфа ,
  • PLCG1 ,
  • PLSCR1 ,
  • PTPN1 ,
  • PTPN11 ,
  • PTPN6 ,
  • PTPRK ,
  • SH2D3A ,
  • SH3KBP1 ,
  • SHC1 ,
  • SOS1 ,
  • Src ,
  • STAT1 ,
  • STAT3 ,
  • STAT5A ,
  • UBC , и
  • WAS .

В дрозофил, то рецептор эпидермального фактора роста взаимодействует с Spitz .

Фактор эпидермального роста Было показано , что взаимодействие с рецептором эпидермального фактора роста .

Медицинские применения

целевой Drug

Идентификация EGFR как онкоген , привело к разработке противораковых терапевтических средств, направленных против EGFR ( так называемые «ингибиторы EGFR»), в том числе гефитинибом , эрлотиниб , afatinib , brigatinib и icotinib для рака легкого, и цетуксимаба для рака толстой кишки . Совсем недавно AstraZeneca разработала Osimertinib , ингибитор тирозинкиназы третьего поколения.

Многие терапевтические подходы направлены на EGFR. Цетуксимаб и панитумумаб являются примерами моноклональных антител ингибиторов . Однако бывший имеет IgG1 типа, последний из IgG2 типа; последствия для антитело-зависимой клеточной цитотоксичности могут быть совершенно разными. Другие моноклональные антитела в клинических разработках являются zalutumumab , nimotuzumab и matuzumab .

Другой метод использует малые молекулы ингибировать EGFR тирозинкиназы, который находится на цитоплазматической стороне рецептора. Без киназной активности, РЭФР не может активировать себя, что является необходимым условием для связывания белков вниз по течению адаптера. Якобы путь прекращения сигнального каскада в клетках , которые полагаются на этом пути для роста, пролиферации и миграции опухоли уменьшаются. Гефитиниб , эрлотиниб , brigatinib и лапатиниб (смешанный EGFR и ингибитор ERBB2) являются примерами небольших молекул киназы ингибиторов.

CimaVax-ЭФР , активная вакцина ориентации EGF в качестве основного лиганда ЭФР, использует другой подход, повышение антител против самого EGF, лишая тем самым EGFR-зависимых видов рака пролиферативного стимула; он используется в качестве терапии рака против рака немелкоклеточного легкого (наиболее распространенной формой рака легких) на Кубе, и проходит дальнейшие испытания для возможного лицензирования в Японии, Европе и Соединенных Штатах.

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

Есть несколько количественных методов, доступных, что обнаружение использования фосфорилирования белков для идентификации ингибиторов EGFR семьи.

Новые препараты , такие как osimertinib , гефитиниб , эрлотиниб и brigatinib непосредственно нацелен на EGFR. Пациенты были разделены на EGFR-положительный и EGFR-отрицательный, на основании показывает ли тест ткани мутации. EGFR-позитивных пациентов , показали , скорость реакции на 60%, что превышает скорость отклика при обычной химиотерапии.

Тем не менее, многие пациенты развивают сопротивление. Два основных источника сопротивления являются Т790М Мутация и MET онкоген. Тем не менее, по состоянию на 2010 год не было никакого консенсуса принятого подхода к борьбе с сопротивлением , ни FDA одобрение конкретной комбинации. Результаты клинической стадии испытания II сообщались brigatinib таргетирования мутации T790M и brigatinib получил статус Breakthrough терапии обозначения ФД в феврале 2015 года.

Наиболее распространенным побочным эффектом ингибиторов EGFR, найденных в более чем 90% пациентов, является Papulopustular сыпь , которая распространяется по лицу и туловищу; наличие сыпи в коррелируется с противоопухолевым эффектом препарата. В 10% до 15% пациентов , последствия могут быть серьезными и требуют лечения.

Некоторые тесты нацелены на предсказании пользы от лечения EGFR, а Veristrat .

Лабораторные исследования с использованием генно-инженерных стволовых клеток для целевой EGFR у мышей было сообщено в 2014 году, чтобы показать обещание. EGFR, является хорошо установлена ​​мишенью для моноклональных антител и специфических ингибиторов тирозинкиназы.

Обработки изображений агенты были разработаны которые идентифицируют EGFR-зависимых видов рака с использованием меченого EGF. Целесообразность визуализации в естественных условиях экспрессии EGFR была продемонстрирована в нескольких исследованиях.

Рекомбинантный эпидермальный фактор роста человеческого, продаваемый под торговой маркой Heberprot-P, используется для лечения диабетических язв стопы . Это может быть путем инъекции в место раны, или может быть использовано местно. Предварительные данные показывают , улучшенное заживление ран. Безопасность была плохо изучена.

ЭФР используется для модификации синтетических каркасов для изготовления биоинженерных трансплантатов эмульсионного электроформования или модификации поверхности методов.

ЭФР как лекарственное средство

При диабетической стопе и других диабетических язвах применяют Эпидермальный фактор роста человеческий рекомбинантный ЭФРчр (англ. Recombinant Human Epidermal Growth Factor) — белок высокой очистки, получаемый методом генной инженерии с помощью особого штамма дрожжей Saccharomyces cerevisiae, в геном которого был введён ген ЭФРчр.

ЭФРчр применяется в составе комплексной терапии синдрома диабетической стопы, когда у пациента имеются глубокие незаживающие в течение по крайней мере четырёх недель раны площадью более одного квадратного сантиметра, достигаюшие сухожилия, связки, сустава или кости. Способ применения — инъекционное обкалывания предварительно очищенной раны до образования грануляционной ткани, покрывающей всю поверхность раны. Протяжённость применения не должна превышать восьми недель[1].

Противопоказанием к применению ЭФРчр являются:

  • беременность,
  • возраст до 18 лет,
  • грудное вскармливание,
  • диабетическая кома, диабетический кетоацидоз,
  • злокачественные новообразования,
  • инфекционный процесс, в том числе остеомиелит,
  • критическая ишемия конечности,
  • некроз раны,
  • почечная недостаточность,
  • тромбоэмболии,
  • фибрилляция предсердий с неконтролируемым ритмом,
  • эпизоды острой сердечно-сосудистой патологии в течение последних трёх месяцев[1].

регенерация кости

https://www.youtube.com/watch?v=ytpolicyandsafetyru

ЭФР играет роль энхансера на остеогенной дифференцировке зубных стволовых клеток пульпы (DPSCs) , потому что он способен увеличивать внеклеточный матрикс минерализацию. Низкая концентрация EGF (10 нг / мл) достаточно , чтобы вызвать морфологические и фенотипические изменения. Эти данные свидетельствуют о том, что DPSCs в сочетании с EGF может быть эффективной терапией , чтобы на основе стволовых клеток костной ткани инженерных применения в пародонтологии и дентальной имплантологии .

ЭФР в биоинженерии

ЭФР используется как биологически активное соединение для модификации матриксов биоинженерных имплантов, как способ стимулирования пролиферации эпителиальных клеток in vivo и in vitro[2].

Примечания

  1. 123Фактор роста эпидермальный // Справочник лекарств РЛС
  2. Тенчурин Т.Х., Люндуп А.В., Демченко А.Г., Крашенинников М.Е., Балясин М.В., Клабуков И.Д., Шепелев А.Д., Мамагулашвили В.Г., Орехов А.C., Чвалун С.Н., Дюжева Т.Г.Модификация биодеградируемого волокнистого матрикса эпидермальным фактором роста при эмульсионном электроформовании для стимулирования пролиферации эпителиальных клеток // Гены и клетки. — 2017. — Т. 12, № 4. — С. 47—52. — ISSN2313-1829. — DOI:10.23868/201707029.

дальнейшее чтение

  • Карпентер G (1987). «Рецепторы эпидермального фактора роста и других полипептидных митогены». Ежегодный обзор биохимии . 56 (1): 881-914. DOI : 10,1146 / annurev.bi.56.070187.004313 . PMID  3039909 .
  • Бунстра Дж, Rijken Р, Humbel В, Кремерсе Ж, Verkleij А, ван Берген ан Henegouwen Р (май 1995 г.). «Фактор роста эпидермиса». Cell Biology International . 19 (5): 413-30. DOI : 10,1006 / cbir.1995.1086 . PMID  7640657 .
  • Карпентер G (август 2000). «Рецептор ЭФР: нексус для торговли и сигнализации». BioEssays . 22 (8): 697-707. DOI : 10.1002 / 1521-1878 (200008) 22: 8 {amp}lt;697 :: АИД-BIES3{amp}gt; 3.0.CO; 2-1 . PMID  10918300 .
  • Filardo EJ (февраль 2002). «Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) , трансактивация эстрогена через G-белок-связанный рецептор, GPR30: роман сигнального путь с потенциальной значимостью для рака молочной железы». Журнал стероидных биохимии и молекулярной биологии . 80 (2): 231-8. DOI : 10.1016 / S0960-0760 (01) 00190-X . PMID  11897506 .
  • Tiganis T (январь 2002). «Белок тирозин фосфатаз: dephosphorylating на рецептор эпидермального фактора роста». МСБХМБ жизнь . 53 (1): 3-14. DOI : 10,1080 / 15216540210811 . PMID  12018405 .
  • Di Fiore PP, Scita G (октябрь 2002). «Eps8 посреди ГТФаз». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 34 (10): 1178-83. DOI : 10.1016 / S1357-2725 (02) 00064-X . PMID  12127568 .
  • Benaim G, Villalobo A (август 2002). «Фосфорилирования кальмодулина. Функциональные последствия». Европейский журнал Биохимия / FEBS . 269 (15): 3619-31. DOI : 10,1046 / j.1432-1033.2002.03038.x . PMID  12153558 .
  • Leu TH, Маа MC (январь 2003). «Функциональное следствие взаимодействия рецептора EGF и с-Src». Frontiers в Bioscience . 8 (1-3): s28-38. DOI : 10,2741 / 980 . PMID  12456372 .
  • Андерсон NL, Андерсон NG (ноябрь 2002). «Человеческая плазма протеом: история, характер и диагностические перспективы». Молекулярные и Клеточные протеомики . 1 (11): 845-67. DOI : 10,1074 / mcp.R200007-MCP200 . PMID  12488461 .
  • Kari C, чан, Rocha де Quadros M, Rodeck U (январь 2003). «Ориентация на рецептор эпидермального фактора роста при раке: апоптоз занимает центральное место». Исследования рака . 63 (1): 1-5. PMID  12517767 .
  • Bonaccorsi л, Муратори М, Карлони В, Zecchi S, Formigli л, Форти G, Балди Е (февраль 2003 г.). «Рецептор андрогена и инвазия рака простаты». Международный журнал андрологии . 26 (1): 21-5. DOI : 10,1046 / j.1365-2605.2003.00375.x . PMID  12534934 .
  • Reiter J, Maihle NJ (май 2003). «Характеристика и экспрессия романа 60-кД и 110-кД EGFR изоформы в плаценте человека». Анналы Нью – Йоркской академии наук . 995 (1): 39-47. DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2003.tb03208.x . PMID  12814937 .
  • Adams TE, McKern Н.М., Ward CW (июнь 2004). «Передача сигналов с помощью инсулин-подобного рецептора фактора роста типа 1: взаимодействие с рецептором эпидермального фактора роста». Факторы роста . 22 (2): 89-95. DOI : 10,1080 / 08977190410001700998 . PMID  15253384 .
  • Фергюсон К. (ноябрь 2004). «Активные и неактивные конформации рецептора эпидермального фактора роста». Биохимический Общество Транзакции . 32 (Pt 5): 742-5. DOI : 10,1042 / BST0320742 . PMID  15494003 .
  • Чао C, Hellmich MR (декабрь 2004). «Двунаправленные сигнализации между желудочно – кишечными рецепторами пептидных гормонов и рецептором эпидермального фактора роста». Факторы роста . 22 (4): 261-8. DOI : 10,1080 / 08977190412331286900 . PMID  15621729 .
  • Карлссон J, Рен ЗП, Вестер К, Сандберг А.Л., Heldin Н.Е., Hesselager G, Перссон М, Гедда л, Толмачев В, Лундквист Н, Бломквист Е, Нистера М (март 2006 г.). «Планирование внутриполостного анти-EGFR радионуклидной терапии глиом. Обзор литературы и данные по экспрессии EGFR». Журнал нейро-онкологии . 77 (1): 33-45. DOI : 10.1007 / s11060-005-7410-г . PMID  16200342 .
  • Scartozzi M, Pierantoni C, Берарди R, S Antognoli, Bearzi I, Cascinu S (апрель 2006). «Рецептор эпидермального фактора роста: многообещающая терапевтическая мишень для колоректального рака». Аналитический и количественный цитологии и гистологии . 28 (2): 61-8. PMID  16637508 .
  • Прудкин L, Wistuba II (октябрь 2006). «Эпидермального фактора роста аномалий рецепторов при раке легкого. Патогенетические и клинические последствия». Летопись диагностики патологии . 10 (5): 306-15. DOI : 10.1016 / j.anndiagpath.2006.06.011 . PMID  16979526 .
  • Ahmed SM, Salgia R (ноябрь 2006). «Эпидермальная мутация рецептора фактора роста и восприимчивость к таргетной терапии рака легкого». Respirology . 11 (6): 687-92. DOI : 10.1111 / j.1440-1843.2006.00887.x . PMID  17052295 .
  • Zhang X, Chang A (март 2007). «Соматические мутации рецептора эпидермального фактора роста и рака легкого , не-мелкоклеточного» . Журнал медицинской генетики . 44 (3): 166-72. DOI : 10.1136 / jmg.2006.046102 . PMC  2598028 . PMID  17158592 .
  • Cohenuram МЫ, Саиф МВт (2007). «Эпидермального стратегии ингибирования рецептора фактора роста поджелудочной железы: прошлое, настоящее и будущее». JOP . 8 (1): 4-15. PMID  17228128 .
  • Mellinghoff IK, Cloughesy TF , Mischel PS (январь 2007). «PTEN-опосредованная устойчивость к ингибиторам рецептора фактора роста эпидермиса киназы». Клинические исследования рака . 13 (2 1 Pt): 378-81. DOI : 10,1158 / 1078-0432.CCR-06-1992 . PMID  17255257 .
  • Накамура JL (апрель 2007). «Фактор рецептора эпидермального роста в злокачественных глиом: патогенеза и терапевтических последствий». Мнение эксперта по терапевтическим целям . 11 (4): 463-72. DOI : 10,1517 / 14728222.11.4.463 . PMID  17373877 .

внешняя ссылка

Это интересно